La saga mettant en scène Cole MacGrath se poursuit dans Infamous 2. Cole se lance dans un voyage mouvementé qui le mène à New Marais. Là, il doit affronter un nouvel ennemi très dangereux, surnommé « la bête ».

Au cours de son périple, Cole devra une nouvelle fois faire un choix moral : utiliser ses pouvoirs extraordinaires pour sauver l’humanité ou emprunter un chemin plus destructeur et chaotique.