En 1950, dans une réalité alternative, la Terre est sous la domination des Chimères et les États-Unis, dernier espoir de l’humanité, viennent de tomber. Quatre ans se sont écoulés depuis la conclusion épique de Resistance 2 et Joseph Capelli, dernier survivant d’une unité militaire d’élite, se cache.

Mais le docteur Fyodor Malikov a conçu un dernier plan désespéré qui pourrait bien détruire les envahisseurs chimériens. Capelli et Malikov doivent entreprendre un voyage périlleux à travers le pays en ruines pour atteindre la métropole dévastée de New York.